Γεννήθηκε στην Κωνσταντινούπολη το 1867 από Ζακυνθινό πατέρα και από μητέρα Φαναριώτισσα. Η οικογένειά του εγκαταλείπει την Πόλη, όταν ο Γρηγόριος ήταν έντεκα μηνών και εγκαθίσταται στη Ζάκυνθο. Έτσι, τον κόσμο τον πρωτογνώρισε στο μαγευτικό αυτό νησί της Επτανήσου. Η γραφικότητα του τόπου, η πανώρια φύση με τις μοναδικές της ομορφιές, ο λαός της Ζακύνθου με τα ήθη και τα έθιμά του, η ιστορία και γενικά η επτανησιακή κουλτούρα, διαπλάθουν και επηρεάζουν βαθιά την ψυχή του. Ζυμώνεται με τους Ζακυνθινούς και όλα τα ερμηνεύει με την ιδιοσυγκρασία που κουβαλάει από το νησί του.
Μετά το γυμνάσιο ο Ξενόπουλος παρακολουθεί μαθήματα φυσικομαθηματικών στο πανεπιστήμιο της Αθήνας. Όμως, η λογοτεχνία και η δημοσιογραφία τον αποσπούν οριστικά. Συνεργάζεται με όλες σχεδόν τις εφημερίδες και τα περιοδικά της εποχής του.
Το 1890 ο Γεώργιος Δροσίνης του προτείνει και αναλαμβάνει αρχισυντάκτης στην Εστία. Το 1896 ο ιδιοκτήτης του παιδικού περιοδικού «Διάπλασις των παίδων» Νικόλαος Παπαδόπουλος τον παίρνει αρχισυντάκτη και αργότερα του αναθέτει τη διεύθυνση του περιοδικού.
Στη "Διάπλαση των Παίδων" η αγάπη του για το ελληνόπουλο τον οδήγησε να γράψει χιλιάδες "αθηναϊκές επιστολές", στις οποίες μιλούσε για διάφορα θέματα.
Ο Γρηγόριος Ξενόπουλος έγινε ο δάσκαλος και μερίμνησε συστηματικά για το παιδί - αναγνώστη, για το παιδί που χρειάζεται αγωγή και παιδεία. Διακατέχεται από μια έμφυτη παιδαγωγική κλίση που την συνθέτουν η συμπάθεια και το ενδιαφέρον του για το παιδί, η δίψα και η πίστη του για την μόρφωσή του. Η προσφορά του στο τρίπτυχο σπίτι - οικογένεια - παιδί αρχίζει αμέσως μετά που αναλαμβάνει τη διεύθυνση του περιοδικού. Για πέντε περίπου δεκαετίες προσφέρει ένα αξιόλογο παιδαγωγικό και μορφωτικό έργο. Βοηθάει το παιδί - αναγνώστη να ανακαλύψει μόνο του το αντικείμενο της γνώσης και να αγκαλιάσει τη φύση, τις αξίες και τους συνανθρώπους του. Παίρνει στα χέρια του μια τεράστιας σημασίας εξουσία, τη διαπλαστική. Η προσφορά του αυτή δεν κατευθύνεται από κάποιο συγκεκριμένο και οργανωμένο εκπαιδευτικό πρόγραμμα, αλλά κυρίως από το ένστικτό του και από την αγάπη του για το παιδί. Συνειδητά, όμως, «Ο Φαίδωνας» εργάστηκε για τη δημιουργία μιας παιδικής λογοτεχνικής γλώσσας - μιας γλώσσας ζωντανής - που θα άγγιζε τις τρυφερές ψυχές των παιδιών και που θα μάθαιναν έτσι χωρίς βιβλία και χωρίς δασκάλους. Πετυχαίνει, έτσι, ένα θερμό δόσιμο με τον αναγνώστη και μια απελευθερωτική και θετική στάση που μορφώνει και συγχρόνως δεν σκλαβώνει. "Η αδελφούλα μου" είναι το πρώτο παιδικό μυθιστόρημα που γράφει στη δημοτική γλώσσα.
Αν και είναι επηρεασμένος από τις ευρωπαϊκές πολιτιστικές ανακατατάξεις, δεν περιορίζεται μέσα στα πλαίσια του ηθογραφικού μυθιστορήματος, αλλά προχωράει και ασχολείται με την περιγραφή των ψυχικών ικανοτήτων των ηρώων του. Γίνεται ένας ψυχογράφος που τηρεί όμως αυστηρά την αντικειμενικότητά του. Μόνο όταν
περιγράφει Ζακυνθινά τοπία και αρχίζουν να αναδύονται μέσα από αυτά οι μνήμες των παιδικών του χρόνων, εκφράζει υποκειμενικά συναισθήματα.
Ο ρεαλισμός του 1900 ήταν εκείνο που ζητούσαν οι πολλοί και εκείνο που μπορούσε να ενώσει την απόσταση ανάμεσα στους πολλούς και στη νέα, στην αδιαμόρφωτη ακόμα ελληνική πεζογραφία. Με τα μυστικά της ρεαλιστικής σχολής η αφήγησή του έστρωνε πιο άνετα. Ο Ξενόπουλος βέβαια είχε έμφυτη αφηγηματική ευκολία, καλαισθησία, γλώσσα γλαφυρή, απλή, ρέουσα, έτσι που άρεσε σε όλους. Δεν υπήρξε ποτέ ανιαρός και κουραστικός. Στάθηκε ένας γλωσσοπλάστης - ένας ακούραστος δημιουργός του Λόγου είτε έγραφε για εφημερίδα ή για περιοδικό ή θέατρο ή μυθιστόρημα ή διήγημα ή παιδικό ανάγνωσμα, δοκίμιο ή ποίηση.
Τα έργα του έχουν πλούτο, φυσικούς διαλόγους, οξύτητα παρατήρησης και άψογη τεχνική.
Το περιβάλλον των μυθιστορημάτων του Ξενόπουλου είναι πότε η Αθήνα και πότε η Ζάκυνθος. Ο συγγραφέας θέλει να μας περιγράψει την ελληνική κοινωνία της εποχής του. Αυτό όμως δεν είναι κανόνας. Σε αρκετά έργα του περιγράφονται και ζωντανεύουν παλαιότερες κοινωνίες κυρίως της Ζακύνθου. Σε χρόνια ακμής, δύναμης, μεγαλείου, πλούτου και πολιτισμού, αναζήτησε και βρήκε πλούσιο και άφθονο υλικό που το εκμεταλλεύτηκε κατάλληλα. Ένα θαυμάσιο και ίσως το πιο πρωτότυπο έργο του είναι «Το Φάντασμα», μια πρωτάκουστη αληθινή ιστορία που διαδραματίσθηκε το ΙΗ΄ αιώνα στη Βενετοκρατούμενη Ζάκυνθο.
"Ο Κόκκινος Βράχος" (1905) δίνει μια πετυχημένη απεικόνιση της ζακυνθινής ζωής. Πρόκειται για έναν έρωτα καταλύτη που τον βιώνει η ηρωίδα χωρίς τίποτα το κίβδηλο. Τρία από τα καλύτερα έργα του έχουν επίσης υπόθεση ζακυνθινή (Λάουρα 1915, Αναδυόμενη 1923, Τερέζα Βάρμα Δακόσια 1925). Εκείνα όμως που η κριτική αναγνώρισε αναμφίβολα τα καλύτερα μέσα στα τόσα μυθιστορήματα του Ξενόπουλου, είναι οι "Πλούσιοι και Φτωχοί" (1919), και οι "Τίμιοι και Άτιμοι" (1921). Ανήκουν σε μια "κοινωνική τριλογία" όπου ο συγγραφέας προβληματίζεται πάνω σε κοινωνικά θέματα και το πετυχαίνει άριστα.
Δίπλα στο μυθιστορηματικό, σημαντικό είναι και το θεατρικό του έργο. Επηρεασμένος από τον Ίψεν, δίνει το 1904 το πιο συγκροτημένο ίσως από τη θεατρική άποψη έργο του, "Το Μυστικό της κοντέσσας Βαλέραινας", με κέντρο μια ευγενική μορφή και το μυστικό της που αφορά μια σκόνη - μια άσπρη σκόνη που θεραπεύει τον καταρράκτη ματιών. Από τα θεατρικά του έργα αρκετά αντέχουν και σήμερα. Διατηρούνται στη ζωή όχι για λόγους νοσταλγίας, αλλά χάρη στα ολοζώντανα πρόσωπα που έπλασε ο συγγραφέας. Τα έργα του όπως ο "Πειρασμός", "Φιόρο του Λεβάντε", "Στέλλα Βιολάντη", "Το μυστικό της κοντέσσας Βαλέραινας", "Φωτεινή Σάντη", "Αναδυόμενη", "Ποπολάρος", κ.α. παίζονται στο Θέατρο, διασκευάζονται για τον κινηματογράφο, το ραδιόφωνο και την τηλεόραση.
Ο Ξενόπουλος πέθανε σε μεγάλη ηλικία το 1951 στην Αθήνα μακριά από το αγαπημένο του νησί.
